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驻马店是华夏文明的重要发祥地之一，是中华民族的始祖盘古创世纪活动的核心区域，是轩辕黄帝的夫人嫘祖的故乡，是战国时期闻名天下的兵器制造中心。驻马店当地几个传奇的故事，盘古开天：泌阳县城南陈庄乡有座盘古山。盘古成中国古代人民信仰的天地开辟者，中国的宇宙之神。后人为缅怀其恩泽，在盘古山上建庙立祠，塑造神像供奉。2、伏羲画卦：位于上蔡县城东15公里的白圭庙一带，传说伏羲氏为定天下凶吉，制作八卦后，曾在此台用蓍草和龟甲烧灼揲卦，亭下著草丛生，首若矫龙，尾若凤翔，他认为此地的蓍草和龟甲最灵。
3、周公测影：位于汝南县天中山。西周初年，周公营造东都洛邑时，派人到各地用土圭测影，以观测天文地理，经测定，“豫州为九洲之中，汝尤在豫州之中”。人们就在这里“聚土垒石以标天中，名天中山。”唐代书法家颜真卿亲书“天中山”碑刻。4、李愬雪夜入蔡州：唐宪宗元和十二年（公元年），身为节度使的李愬奉命讨伐叛将吴元济，唐政府用了3年时间，耗费大量军费未能奏效，故李愬决定奇袭。5、梁祝故里：今汝南县马乡镇有一墓地，相传为梁山伯与祝英台之墓。当地亦广为流传梁祝的爱情故事。
驻马店之名初见于明代；作为古镇，始建于明朝天顺年间（公元~年），隶属于当时的确山县下隗保；明宪宗成化10年（公元年），崇简王朱见泽就封汝宁，在此建庄并设驿站。由于这里自古交通便利，八方辐辏，官宦过往，商贾云集，驿差穿梭，其驻马投宿的客栈马店甚多，驻马店的称谓由此而来。